ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ

Цирроз печени - диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и перестройкой нормальной архитектоники печени, приводящий к образованию структурно аномальных узлов.

Патогенез близок к механизму развития
Цирроз определяется возникающим механизмом самопрогрессирования - образующейся рубцовой тканью, нарушением нормальной регенерации гепатоцитов с образованием узлов, появлением новых сосудистых анастомозов между воротной веной, почечной артерией и печеночной веной, приводящих к сдавлению и ишемии участков здоровой ткани, вплоть до ишемического некроза ее.
Формирование цирроза печени происходит в течение многих месяцев или лет. За это время меняется генный аппарат гепатоцитов и создаются поколения патологически измененных клеток.
Этот процесс в печени можно охарактеризовать как иммуновоспалительный.
Важнейший фактор в генезе алкогольного цирроза печени - повреждение (некроз) гепатоцитов, обусловленный прямым токсическим действием алкоголя, а также аутоиммунными процессами.
Сенсибилизация иммуноцитов к собственным тканям организма - важный фактор патогенеза и при циррозе, развивающемся у больных вирусными гепатитами В, С и D.
Основной мишенью аутоиммунной реакции представляется здесь печеночный липопротеид.
Доминирующий фактор патогенеза застойного цирроза печени - некроз гепатоцитов, связанный с гипоксией и венозным застоем.
Дальнейший этап развития патологического процесса: формируется портальная гипертензия - повышение давления в системе портальной вены, обусловленное обструкцией внутри- или внепеченочных портальных сосудов.
Портальная гипертензия, в свою очередь, приводит к появлению портокавального шунтирования кровотока, спленомегалии и асцита.
Со спленомегалией связаны тромбоцитопения (усиленное депонирование кровяных пластинок в селезенке), лейкопения, анемия (повышенный гемолиз эритроцитов). Асцит приводит к ограничению подвижности диафрагмы (риск легочных ателектазов, пневмоний), гастроэзофагальному рефлюксу с пептическими эрозиями, язвами и кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода, брюшным грыжам, бактериальному перитониту, гепаторенальному синдрому.
У больных циррозом печени часто наблюдаются гепатогенные энцефалопатии.

Классификация:
по морфологическому, этиологическому и клинико-функциональному признакам.
1. Циррозы, различающиеся по морфологическому признаку: портальный (селтальный); постнекротический; билиарный:
а) с внепеченочной обтурацией;
б) без внепеченочной обтурации; смешанный.

2. Циррозы, различающиеся по этиологическому признаку: инфекционный (преимущественно вирусной природы); обменный (за счет наследственных ферментопатий - галактоземия, гликогенная болезнь, гепатолентикулярная дегеренация, гипербилирубинемия Криглера-Найяра и др.); вследствие врожденной аномалии желчных путей; токсико-аллергические, инфекционно-аллергическис и др.
Предполагается учитывать также: наличие печеночной недостаточности (есть, нет); состояние портального кровотока (портальная гипертензия есть, нет); гиперспленизм (есть, нет).

Морфологические изменения.
Мелкоузловой (портальный) цирроз - это цирротически трансформированная печень, в которой почти все узлы имеют диаметр менее 3 мм.
Поразительным свойством узлов является постоянство их размера.
Мелкие узлы редко содержат портальные тракты, но обычно структура их уже аномальна.
Крупноузловой (постнекротический) цирроз.
При данной форме диаметр многих узлов составляет более 3 мм, однако эта величина может значительно варьировать, и размер некоторых узлов достигает нескольких сантиметров.
В них могут содержаться портальные структуры и эфферентные вены, но их расположение относительно друг друга аномально.
Между крупными узлами могут быть тонкие, иногда неполные перегородки, которые связывают участки портального тракта.
Эту форму называют «неполной септальной» или «постгепатитной».
Иногда изменения ткани более выражены, выглядят как рубцы, четко различимы крупные узлы, окруженные широкой фиброзной перегородкой. Такая форма - результат некроза («следствие коллапса» или «постнекротическая»).
При ней число мелких и крупных узлов примерно одинаково.
Печень при портальном циррозе часто имеет нормальные размеры или увеличена, особенно при ожирении. Размер печени при постнекротическом циррозе может быть нормальным, но часто бывает уменьшенным, особенно при наличии грубых рубцов.

Клинические проявления
Выделяют несколько синдромов. Болевой синдром связан с дискинезией желчных путей или с некротическими изменениями в печени (особенно подкапсульными).
Синдром желтухи обусловлен либо механическим нарушением оттока желчи вследствие внутрипеченочного холестаза, либо некротическими изменениями и всасыванием связанного билирубина в кровь.
Характерны синдром гепатомегалии; синдром портальной гипертензии (см. выше).
Последний проявляется варикозным расширением вен в пищеводе, прямой кишке и на передней брюшной стенке; асцитом и спленомегалией. Спленомегалия может сопровождаться гиперспленизмом, проявляющимся лейкопенией, тромбоцитопенией и в тяжелых случаях - анемией.
Гепатопанкреатинеский синдром - снижение функции поджелудочной железы, приводящее к нарушению нормального пищеварения.
Изменения в ССС - гипотензия и тахикардия.

Лабораторные данные характеризуют активность процесса и функциональное состояние печени, как и при других ее заболеваниях, однако у больных циррозом печени они бывают малоинформативными.
Для цирроза печени характерны необратимый характер течения процесса, уплотнение печени, а также неровность ее поверхности.

При вирусном циррозе возможно на протяжении ряда лет латентное течение. Обострения не столь остры, более значительны спленомегалия и диспротеинемия. Не исключено фулминантное (молниеносное) течение с тяжелой паренхиматозной желтухой.

Холестатический вариант цирроза с высокой активностью ферментов характеризуется неуклонным прогрессированием, невозможностью обратного развития. Такие циррозы плохо поддаются лекарственной терапии.
Цирроз печени как исход аутоиммунного (люпоидного) гепатита чаще наблюдается у молодых женщин.
Интересен факт обнаружения у этих больных генотипов HLA-B5 и HLA-BW54, высокая активность цитолитических ферментов, выраженные некротические изменения в ткани печени, часта паренхиматозная желтуха.
Такие формы цирроза почти не дают ремиссии, отчетливы и значительны системные проявления. У 50% больных алкогольным циррозом самочувствие в течение долгого времени остается хорошим.
На определенном этапе развиваются все признаки алкогольной болезни - от локально печеночных до поражения ЖКТ, нервной системы.

Заслуживают особого внимания поздние клинические симптомы вовлечения печени: телеангиоэктазии, пальмарная эритема (покраснение выпуклой части ладони), побледнение ногтей, развитие «барабанных палочек», проявления геморрагического диатеза.
Характерен внешний вид больного: цвет кожи всегда грязно-серый, темный. Возможны разнообразные эндокринные расстройства.

Диагностика. Гепатомегалия при отсутствии декомпенсации сердечной деятельности и очевидных других заболеваний предполагает хронический гепатит, а при увеличенной, да еще и плотной печени - цирроз.
Если же в таком случае имеются признаки портальной гипертензии (асцит, варикоз вен), то диагноз цирроза может быть установлен окончательно. Нужно иметь в виду, что причиной увеличения печени могут быть цирроз-рак и метастазы рака, но частота этих поражений не столь велика.

Другими признаками цирроза являются потеря аппетита, появление желтухи, зуда (вызванного поступлением желчных кислот в кожу), общая слабость, покраснение ладоней, телеангиоэктазии, гипертрофия околоушной железы, гинекомастия или фиброз сухожилий ладоней.
При выявлении увеличенной печени необходимо провести тщательное биохимическое исследование: белково-осадочные пробы, активность аминотрансфераз, ЛДГ и ЩФ, УЗИ и радионуклидное сканирование печени.
При активно текущем воспалительном процессе у больных циррозом печени повышено содержание в крови печеночных энзимов (АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП), билирубина, у-глобулинов; снижены содержание альбумина, активность холинэстеразы, факторов коагуляции (протромбиновое время). Нарушен нормальный метаболизм триглицеридов, холестерина и сахара.

Цирроз может приводить к инсулинорезистентности и СД.
Печеночно-клеточная функция при циррозе оценивается по критериям Чайлд-Пью.
Показатели группы А соответствуют компенсированному циррозу,
В - субкомпенсированному,
С - декомпилированному.

Классификация степени тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью

Характерны системность поражения, артралгии, лихорадка, сочетающиеся с отчетливым диспепсическим синдромом, что подтверждает мысль о заболевании печени.

Очень важным в диагностике цирроза является учет факторов риска: острый вирусный гепатит в анамнезе, контакт с больными вирусным гепатитом; лица, подвергшиеся переливанию крови, оперативным вмешательствам, злоупотребляющие алкоголем, вирусоносители HBsAg.
Наиболее надежным способом установления степени активности остается морфологический.
Морфологически активность определяется степенью деструкции печеночных клеток и воспалительной инфильтрацией, частичным некрозом краев перегородок, наличием ацидофильных телец, очаговых некрозов.

Течение и прогноз. Выживаемость при описанных формах цирроза - 16% за 3 года и 8% за 5 лет.
Существенно сокращают период оставшейся жизни осложнения цирроза: так, после появления асцита, пищеводного кровотечения или желтухи 5-летняя выживаемость - не более 5%.
Наличие и выраженность симптомов печеночной недостаточности более точно определяют прогноз.
У 3-4% больных циррозом ежегодно формируется печеночно-клеточная карцинома. Осложнения циррозов печени: кровотечения из ЖКТ, сидероз, холестаз, риск инфицирования вирусами и бактериями.

Лечение. Лечение цирроза носит поддерживающий характер и подразумевает устранение повреждающего воздействия, усиленное питание (включая дополнительный прием витаминов) и борьбу с осложнениями, если они возникают.
Из препаратов специфического действия, прием которых при циррозе способен снизить скорость фиброзного перерождения печени, с разной степенью успешности могут применяться ГКС (преднизолон, метипред, триамцинолон), снижающие уровни РНК, необходимой для синтеза коллагена, и обладающие противовоспалительным действием.

D-пеницилламин (купренил) препятствует образованию поперечных сшивок в молекуле коллагена, гамма-интерферон, кроме противовирусного действия, уменьшает продукцию коллагена.

Применение иммунодепрессантов (азатиоприна) приносит некоторую пользу, особенно при поражениях печени, вызванных действием аутоиммунных механизмов повреждения клеток.
Согласно «Стандартам диагностики и лечения...»:

Цирроз печени компенсированный (класс А по Чайлд - Пью - 5-6 баллов: билирубин - <2 мг%, альбумин >3,5 г%, протромбиновый индекс 60-80, отсутствуют печеночная энцефалопатия и асцит).
При компенсированном циррозе лечение гепатита С бесспорно показано.
Базисная терапия и устранение симптомов диспепсии - панкреатин (креон, панцитрат, мезим и другие аналоги) 3-4 раза в день перед едой по одной дозе, курс - 2-3 нед.

Цирроз печени субкомпенсированный (класс В по Чайлд-Пью - 7-9 баллов: билирубин 2-3 мг%, альбумин 2,8-3,4 г%, протромбиновый индекс 40-59, печеночная энцефалопатия I-II ст., асцит небольшой транзиторный).
Диета с ограничением белка (0,5 г/кг) и поваренной соли (менее 2,0 г/сут).
Спиронолактон (верошпирон) внутрь 100 мг в день постоянно; фуросемид 40-80 мг в нед постоянно и по показаниям; лактулоза (нормазе) 60 мл/сут (в среднем) постоянно и по показаниям; неомицин сульфат или ампициллин 0,5 г 4 раза вдень.
Курс 5 дней каждые 2 мес.

Цирроз печени декомпенсированный (класс С по Чайлд-Пью - более 9 баллов: билирубин > 3 мг%, альбумин 2,7 г% и менее, протромбиновый индекс 39 и менее, печеночная энцефалопатия III-IV ст., большой торпидный асцит).
Лечение гепатита С при декомпенсированном циррозе опасно из-за большой вероятности угрожающих жизни инфекционных осложнений.
Кроме того, лечение может ускорить развитие печеночной недостаточности, как это происходит при использовании интерферона у больных гепатитом В с декомпенсированным циррозом печени.
Десятидневный курс интенсивной терапии: терапевтический парацентез с однократным выведением асцитической жидкости и одновременным в/в введением 10 г альбумина на 1,0 л удаленной асцитической жидкости и 150-200 мл полиглюкина; клизмы с сульфатом магния (15-20 г на 100 мл воды), если имеются запоры или данные о предшествующем пишеводно-желудочно-кишечном кровотечении; неомицин сульфат 1,0 г или ампициллин 1,0 г 4 раза в сут (курс 5 дней); внутрь или через назо-гастральный зонд лактулозу 60 мл/сут (курс 10 дней); в/в капельное введение 500-1000 мл/сут гепастерила-А (курс - 5-7 инфузий).

Курс пролонгированной постоянной терапии: базисная терапия с устранением симптомов диспепсии (полиферментный препарат перед едой постоянно); спиронолактон (верошпирон) внутрь 100 мг в день постоянно, фуросемид 40-80 мг/нед; постоянно внутрь лактулозу (нормазе) 60 мл/сут (в среднем), постоянно неомицин сульфат или ампициллин 0,5 г 4 раза в день. Курс 5 дней каждые 2 мес.

Базисная терапия, включая диету, режим и лекарства, предписывается пожизненно, а интенсивная терапия - на период декомпенсации и в связи с осложнениями - симптоматическое лечение.
Кровотечение из варикозных вен пишевода останавливается эндоскопической склеротерапией или перевязкой резиновой лентой. Разрывы могут предотвращаться введением некоторых препаратов (например, b-адреноблокаторов).

Для профилактики гематологических осложнений, несмотря на недостаточную обоснованность такого подхода, стали все шире использовать колониестимулирующие факторы - эритропоэтин (эпоэтин), ГКСФ (филграстим) и ГМКСФ (молграстим).
Применение эритропоэтина при угрозе анемии у больных, получающих рибавирин, представляется целесообразным, однако о влиянии эритропоэтина на эффективность противовирусного лечения ничего не известно.

При декомпенсированном циррозе печени, признаком которого служит хотя бы одно из следующих осложнений - асцит, энцефалопатия, недостаточность синтетической функции печени и кровотечения из варикозных вен пищевода вследствие портальной гипертензии - методом выбора служит трансплантация печени .
Трансплантат, как правило, тоже инфицируется вирусом гепатита С; часто наблюдается прогрессирующий посттрансплантационный гепатит.
Устранение виремии до трансплантации снижает вероятность постгрансплантационной инфекции, следовательно, лечение гепатита С у кандидатов на трансплантацию при приемлемом риске вполне оправданно.
Как и у больных гепатитом В с циррозом печени, устранение виремии в предтрансплантационном периоде может замедлить прогрессирование цирроза и даже уменьшить его тяжесть.
Особенности лечения некоторых форм цирроза печени.

Цирроз печени, развившийся в исходе аутоиммунного гепатита, преднизолон 5-10 мг/сут - постоянная поддерживающая доза: азатиоприн 25 мг/сут (при отсутствии противопоказаний - гранулопитопении и тромбоцитопении).

Цирроз печени, развившийся и прогрессирующий на фоне хронического активного вирусного гепатита В или С В случае цирроза, развившегося из гепатита В, целесообразен прием ламивудина, даже в тяжелых случаях.
Ламивудин (антиретровирусное средство - нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) принимается внутрь в таблетках, покрытых оболочкой в дозе 15G мг 2 раза в сут.

При циррозах, развившихся из гепатита С .
Прием интерферона (или интерферон + рибавирин - см. «лечение гепатита») может приводить к снижению воспаления, фиброза и, возможно, к снижению риска развития ГЦК.
Сегодня при выборе интерферона предпочтение следует отдавать пегинтерферону.
Названные препараты не могут прописываться больным в поздней стадии цирроза по причине наличия у них побочных эффектов.
В случае алкогольных форм цирроза категорически запрещается прием спиртных напитков.
Лечение аналогично таковому при алкогольном гепатите (см. ).

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - хроническое прогрессирующее гранулематозное деструктивное воспалительное заболевание междольковых и селтальных желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к развитию длительного холестаза, а на поздних стадиях к формированию цирроза.

ПБЦ болеют преимущественно женщины среднего возраста независимо от расовой принадлежности.
В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля ПБЦ составляет почти 2%.
Заболевание встречается с частотой 19-151 случай на 1 млн населения. Вероятность заболевания в семьях, где имеется больной ПБЦ, в 1000 раз больше, чем в общей популяции.
Так как тема очень запутанная и, судя по трудностям, которые возникают у студентов при ее освещении, так ими и не освоенная, приведем сравнительные характеристики ПБЦ и ПСХ.

Этиология окончательно не установлена. Большое значение придается генетической предрасположенности и нарушению иммунных механизмов. В подтверждение фамильного (генетического) наследования приводятся данные о выявлении антимитохондриальных антител (АМА) у 7% родственников больных (0,4% в популяции) ПБЦ.

Есть основание говорить об индуцированной вирусом деструкции гепатоцитов и желчных протоков.
Закономерна связь ПБЦ с избыточным накоплением меди, кальцинозом, феноменом Рейно, склеродактилией, телеангиоэктазиями.
Сухость слизистых оболочек, аутоиммунный тиреоидит и почечный канальцевый ацидоз говорят о системном характере процесса.
Триггерными факторами иммунопатологической реакции могут служить вирусные (гепатотропные вирусы), бактериальные (энтеробактерии, хеликобактер) и другие антигены.

Патогенез. Формирование билиарных циррозов связано с внутрипеченочным холестазом, обусловленным задержкой желчи в пределах желчных капилляров портальных трактов.
Особенностью внутрипеченочного холестаза, прежде всего его начальных этапов, является преимущественная задержка желчных кислот, а не билирубина. Накопление желчных кислот сопровождается гиперхолестеринемией и отложением меланина в коже.
Центральной мишенью для развития воспалительной реакции и иммунного ответа являются желчные протоки.
АМА связываются с апикальной мембраной эпителиальных клеток желчных протоков, на поверхности которых находятся белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса И. Можно предположить, что патологическая экспрессия аутоантигена происходит раньше, чем формируется иммунный ответ с экспрессией на поверхности клеток белков класса II. Дальнейшая экспрессия происходит на поздних стадиях развития заболевания, наличие активированных Т-клеток связано с протекающим некровоспалительным процессом в желчных протоках Основную роль в непосредственном повреждении внутрилеченочных желчных протоков играют Т-лимфоциты Морфологические изменения.

Выделяют четыре морфологические стадии ПБЦ:
1) хронический негнойный деструктивный холангит, портальный гепатит; 2) пролиферация желчных канальцев, перипортальный гепатит;
3) склерозирование, мостовидные некрозы, септальный фиброз;
4) цирроз печени.

Характерно увеличение содержания желчного пигмента в гепатоцитах, главным образом у билиарного полюса, крупных гранул в желчных протоках и по мере прогрессирования заболевания появление желчных пробок.
В гепатоцитах - скопление жира с развитием жировой дегенерации.
Имеют место регенерация, фибропластические реакции, разрастание коллагена по портальным трактам, утолщение портальных трактов, их деформация, склероз.

Клинические проявления.
Ведущим симптомом является желтуха, обнаруживаемая у 80% больных, которая может то нарастать, то уменьшаться.
Цвет кожи при этом из разных оттенков желтого цвета становится грязновато-серым.
Характерен выраженный диффузный кожный зуд. Печень, как правило, увеличена, причем значительно, селезенка также увеличена.
По мере прогрессирования цирроза печень начинает уменьшаться. Нарушение метаболизма кальция приводит к поражению отдельных трубчатых костей, позвоночника, болевым ощущениям по ходу костей.
Портальная гипертензия возникает довольно поздно.

Особенностью портального блока при этом заболевании является его пресинусоидальный характер.
Для билиарного цирроза закономерна системность поражений, наиболее ярко проявляющаяся изменением экзокринных желез: слезных, слюнных, поджелудочной железы, а также почек (тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит) и сосудов (васкулит) различных органов.
Синдром Шегрена при целенаправленном обследовании выявляют у 70-100% больных билиарным циррозом.
Вовлечение слезных и слюнных желез при синдроме Шегрена наиболее часто клинически проявляется сухим кератоконъюнктивитом, ксеростомией, снижением слезоотделения при пробе Ширмера, рецидивирующим паротитом и сухостью кожи.
РА обнаруживается у 4% больных.
Легочный синдром, наблюдающийся у больных билиарным циррозом, скорее рентгенологический, чем клинический, и характеризуется картиной диффузного пневмосклероза с деформацией легочного рисунка из-за дополнительных тяжистых, петлистых и ячеистых тканей по интерстици- альному типу и фиброзируюшего альвеолита.

Прогрессирование ПБЦ зависит от степени холестаза.
Отсутствует параллелизм между выраженностью клинических проявлений и быстротой прогрессирования цирроза.

Тяжесть заболевания коррелирует с уровнем гипербилирубинемии и выраженностью портальной гипертензии.
Средняя продолжительность жизни больных с момента диагностирования портальной гипертензии составляет 5,5 лет.
При медленно прогрессирующем ПБЦ могут развиться гепатоцеллюлярная гепатома, рак печени.

Диагностика
Лабораторные данные.
Выявляются характерные биохимические отклонения: значительное повышение активности ЩФ, ГГТП, умеренное (в 3-5 раз) повышение активности трансаминаз (АлAT, AcAT), различной степени выраженности повышение билирубина.
У всех больных ПБЦ изменены показатели липидного спектра.
На ранних стадиях ПБЦ обнаружено значительное повышение уровня общего холестерина, отмечена тенденция к увеличению фракций фосфолипидов, а также значительное повышение содержания ЛПВП и ЛПНП, В биоптатах больных ПБЦ на ранних стадиях общее количество фосфолипидов превышает нормальные величины в 1,5 раза, что связано с увеличением содержания лецитина в клеточных мембранах.
При исследовании гуморального иммунитета у больных ПБЦ в подавляющем большинстве случаев характерно значительное повышение уровня IgM (содержание его достигает в среднем 6,27±0,66 г/л).

Особое значение в диагностике ПБЦ придается АМА.
В настоящее время известны антитела к 9 антигенам внутренней и внешней митохондриальной мембраны. Из них с ПБЦ связаны антиМ2, М4, М8, М9. Остальные антитела ассоциированы с другими заболеваниями: антиМ1 - с сифилисом, антиМ5 - с заболеваниями соединительной ткани, антиМЗ - с лекарственным гепатитом, антиМ7 - с миокардитом.
Антитела к антигену внутренней мембраны митохондрий М2 обнаруживают почти во всех случаях ПБЦ и считают патогномоничными для этого заболевания.
АМА к М4 выявляют при заболевании с чертами как ПБЦ, так и аутоиммунного гепатита (overlapsyndrome), к М8 при быстропрогрессирующей форме ПБЦ, к М9 на ранних стадиях ПБЦ.
Титр антимитохондриальных антител часто коррелирует с активностью ПБЦ. АМА могут обнаруживаться на доклинической стадии и не исчезают на протяжении всего периода болезни.

Инструментальные методы
Дополнительные методы исследования используют для исключения обструкции желчных протоков.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) - неинвазивный метод, обычно достаточный для исключения обструкции желчных протоков.
Компьютерную томографию применяют в тех случаях, когда УЗИ технически невыполнимо.
Используют чрескожную и эндоскопическую ретроградную холангиографию, выявляющую при ПБЦ обеднение рисунка и сужение желчных протоков, нарушение прохождения контрастирующего вещества.

Пункционная биопсия печени имеет большое значение в диагностике ПБЦ, особенно на бессимптомной и ранних стадиях заболевания. На стадии цирроза печени морфологические изменения становятся менее специфичными.

При 1-2-й стадии ПБЦ в биоптатах выявляют различную степень повреждения желчных канальцев.
Наиболее ранними изменениями следует считать дистрофию клеток эпителия желчных протоков.
Далее формируется картина деструктивного негнойного холангита, образование гранулем.
Прогрессирование ПБЦ в значительной мере обусловлено выраженностью разрушения внутрипеченочных желчных протоков.

При стадиях 2-3 в биоптате обнаруживают пролиферацию дуктул, Фиброзы и перинодулярный фиброз, склероз с образованием слепых септ.

Для 4-й стадии ПБЦ характерна картина выраженного мелкоузлового цирроза, наряду с признаками, присущими более ранним проявлениям болезни.

Диагностические критерии ПБЦ:
1.Интенсивный кожный зуд, клиническое подозрение на основании наличия внепеченочных проявлений (сухой синдром, ревматоидный артрит и др.). 2. Повышение уровня ферментов холестаза в 2-3 раза по сравнению с нормой.
3. Нормальные внепеченочные желчные ходы при УЗИ.
4. Обнаружение антимитохондриальных антител в титре выше 1:40.
5. Повышение уровня IgM в сыворотке крови.
6. Характерные изменения в пунктате печени.

Диагноз ПБЦ ставят при наличии 4-го и 6-го критериев или 3-4 указанных признаков.

Лечение
Целью проводимой патогенетической терапии является замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни больных ПБЦ и увеличение ее продолжительности.
Длительный эффект различных лекарственных средств при ПБЦ пока не установлен.
Отдельную проблему представляет дефицит солей желчных кислот в просвете кишечника.

Диетические рекомендации включают адекватный прием белка и поддержание необходимой калорийности пищи.
При наличии стеатореи прием нейтральных жиров, которые плохо переносятся, недостаточно всасываются и ухудшают всасывание кальция, ограничивают до 40 г/сут.
Дополнительным источником жиров могут служить триглицериды со средней длиной цепи (ТСЦ) в виде эмульсии (например, молочного коктейля).
ТСЦ перевариваются и всасываются в виде свободных жирных кислот даже при отсутствии желчных кислот в просвете кишечника.
Значительное количество ТСЦ содержится в кокосовом масле для жарки и салатов.
Необходим также дополнительный прием кальция.

Наиболее эффективным признано применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК).
УДХК - третичная желчная кислота, образующаяся в гепатоцитах, является гидрофильной и нетоксичной.
УДХК подавляет секрецию токсичных желчных кислот в желчь, всасывание их в подвздошной кишке и тем самым способствует их выведению из организма (антихолестатическое действие); вследствие своей гидрофильности УДХК улучшает текучесть фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждений (цитопротективное действие); снижает синтез иммунокомпетентного IgM (в меньшей степени IgG и IgA), на гепатоцитах и холангиоцитах уменьшается экспрессия антигенов гистосовместимости, что в свою очередь предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, а также уменьшает продукцию аутоантител и способствует снижению иммунопатологических реакций; подавляет синтез холестерина в печени, уменьшая его секрецию в желчь и всасывание в кишечнике. Применение УДХК в дозе 13-15 мг на 1 кг массы тела в течение 3 мес и более приводит на ранних стадиях заболевания к отчетливому клиническому улучшению и положительной динамике лабораторных параметров.
Влияние данного препарата на гистологические изменения также благоприятно.
Применение УДХК улучшает качество жизни больных ПБЦ, что выражается в первую очередь снижением интенсивности кожного зуда.

Назначение преднизолона в дозе 30 мг в день в течение 8 нед с постепенным уменьшением дозы до 10 мг/день имеют потенциальную ценность для терапии ПБЦ, однако сопутствующие побочные эффекты заставляют считать их опасными веществами и длительно не назначать при ПБЦ.
Риск развития тяжелого остеопороза может быть снижен при комбинации ГКС с бифосфонатами.

Будезонид представляет ГКС второго поколения с низкой системной активностью, практически не вызывающей побочных эффектов.
Проводится изучение эффективности препарата у больных ПБЦ.
Есть основания надеяться, что этот препарат сможет обеспечить все преимущества ГКС, не подвергая дополнительному риску жизнь пациентов.
Для противодействия иммунным нарушениям используют цитостатики: азатиоприн, имуран (1 мг/кг-сут), хлорамбуцил (0,5-4 мг/кг-сут), циклоспорин А (10 мг/кг-сут), однако ввиду отсутствия отчетливого эффекта на прогрессирование заболевания и наличие серьезных осложнений они не могут быть рекомендованы для регулярного использования при ПБЦ.
D-пеницилламин способствует элиминации избытка меди из печени и подавляет иммунные реакции.
Дозы - по 150 мг 1-3 раза в неделю в течение 2-5 нед с возможным поддерживающим курсом.

Для борьбы с зудом используют: фенобарбитал (на ночь 80-120 мг); андрогенные стероиды (метилтестостерон - 10-15 мг/сут, метандростенолон); ультрафиолетовое облучение кожи по 9-12 мин в день; плазмаферез.

Вводят парентерально жирорастворимые витамины: К - 10 мг п/к каждые 4 нед, D - 100000 ЕД в/м каждые 4 нед, А - 25 000 ЕД внутрь ежедневно, препараты кальция до 1 г ежедневно.

Чаше других применяют холестирамин.
При применении этой ионообменной смолы у больных с частичной билиарной обструкцией зуд исчезает через 4-5 сут.
Предполагается, что холестирамин уменьшает зуд, связывая соли желчных кислот в просвете кишечника и удаляя их с калом, однако данный механизм действия является лишь предположительным, так как причина зуда при холестазе остается неясной.
При приеме холестирамина в дозе 4 г (1 пакетик) до и после завтрака появление препарата в ДПК совпадает с сокращениями желчного пузыря. При необходимости возможно дальнейшее увеличение дозы (по 4 г перед обедом и ужином). Поддерживающая доза составляет обычно 12 г/сут. Препарат может вызывать тошноту и отвращение к нему.
Применение препарата особенно эффективно для борьбы с зудом у больных с ПБЦ, ПСХ, атрезией и стриктурами желчных протоков.
Отмечается снижение уровня желчных кислот и холестерина в сыворотке, уменьшение или исчезновение ксантом.
Холестирамин повышает содержание жира в кале даже у здоровых людей. Необходимо использовать препарат в минимальных эффективных дозах. Возможно развитие гипопротромбинемии вследствие ухудшения всасывания витамина К, что является показанием к его в/м введению.

Холестирамин может связывать кальций, другие жирорастворимые витамины и лекарства, участвующие в энтерогепатической циркуляции, особенно дигитоксин.
Холестирамин и другие препараты должны приниматься раздельно.
Антибиотик рифампицин способен повышать активность микросомальных ферментов печени, что может помочь в борьбе с зудом.
Этот эффект объясняют нормализацией гидроксилирующей активности цитохрома Р-450.
При несокрушимом зуде в последние годы стали длительно назначать урсодиол до 4 лет в дозе 13-15 мг/кг-сут.
Одновременно снижается активность ЩФ и аминотрансфераз.

Наиболее эффективным и перспективным способом лечения ПБЦ на поздних стадиях считается трансплантация печени, при которой выживаемость в течение 1 года составляет 60-70%.

ВТОРИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Вторичный билиарный цироз печени - современное название - первичный
склерозирующий холангит (ПСХ).

Этиология ПСХ неизвестна.
Все участки билиарного дерева могут вовлекаться в хронический воспалительный процесс с развитием фиброза, приводящего к облитерации желчных путей и в итоге - к билиарному циррозу.

Заболевание может ограничинаться внутри- или внепеченочными желчными протоками. Со временем междольковые, септальные и сегментарные желчные протоки замещаются фиброзными тяжами.
Воспаление мельчайших протоков портальных трактов называют перихолангитом либо ПСХ мелких протоков.
Почти у 70% больных ПСХ имеется сопутствующий НЯК; очень редко - регионарный илеит.
ПСХ и НЯК в редких случаях могут быть семейными.
Более чувствительны к ним лица с гаплотипами Al, B8, DR3, DR4 и DRW5 системы HLA При гепатите у лиц с гаплотипом DR4 заболевание, по-видимому, прогрессирует быстрее.

Патогенез. Имеются признаки нарушения иммунной регуляции. Циркулирующие AT к компонентам тканей не выявляются или выявляются в низком титре.
По крайней мере, в 2/3 случаев обнаруживаются перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические AT.
Вероятно, эти AT не участвуют в формировании патологического процесса, а являются эпифеноменом.
Кроме того, в сыворотке выявляются аутоантитела к перекрестно реагирующему пептиду, вырабатываемому эпителием толстой кишки и желчных путей.
ПСХ может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями, в том числе с тиреоидитом и СД I типа.
Имеет место развитие холестаза, перилобулярного фиброза и цирроза.
Для более крупных желчных ходов характерна гипертензия. В портальных трактах, внутридольковой строме формируется вторичный холангиогепатит.

Для ПСХ характерно расширение извилистых желчных протоков, утолщение их стенок, периваскулярное воспаление.
Значительное повышение давления в протоках приводит к развитию некротических изменений в печеночной клетке.
При этом избыток билирубина оказывает тяжелое токсическое действие. При ПСХ некрозы более распространенные и тяжелые в сравнении с ПБЦ.
Описываются желчные инфаркты печени.
При полной обтурации желчных протоков цирроз может не успеть сформироваться.
Развивается ОПечН, приводящая больных к гибели.

Поэтому обтурация, хотя и является условием возникновения цирроза, должна быть неполной.
Существует определенный критический уровень повышения давления в желчных протоках и их блокады.

Морфологические изменения
У всех больных ПСХ имеются изменения гистологической картины печени. Главные из них: воспаление желчных протоков с их облитерацией, перидуктальный фиброз, пролиферация желчных протоков, дуктопения и холестаз.
Фиброз по времени возникновения и массивности опережает таковой при ПБЦ.

Клинические проявления. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Заболевание обычно развивается в возрасте 25-45 лет, но возможно даже у детей 2 лет, обычно в сочетании с хроническим НЯК.
Чаще начало заболевания бессимптомное.
Первым проявлением, особенно при скрининговом обследовании больных с НЯК, оказывается повышение активности ЩФ сыворотки.
Тем не менее ПСХ может выявляться холангиографически даже при нормальной активности ЩФ.

Заболевание может дебютировать повышением активности сывороточных трансаминаз.
Именно на основании этих признаков ПСХ может быть случайно выявлен у доноров при сдаче крови.

Даже при бессимптомном течении заболевание может прогрессировать с развитием цирроза печени и портальной гипертензии, обычно пресинусои- дальной, без признаков холангита или холестаза.

Такие больные могут много лет лечиться от «криптогенного» цирроза. Обычно в начале ПСХ наблюдаются уменьшение массы тела, утомляемость, зуд, боль в правом верхнем квадранте живота, преходящая желтуха. Наличие этих симптомов свидетельствует о далеко зашедшем процессе. Лихорадка нехарактерна, если только вследствие операций на желчных путях или эндоскопического обследования не разовьется восходящий холангит.
Тем не менее иногда заболевание начинается с лихорадки, озноба, боли в правом верхнем квадранте живота, зуда и желтухи, напоминая острый бактериальный холангит.
Посев крови редко дает положительные результаты, антибиотики неэффективны.

Осложнения, связанные с ПСХ: печеночные абсцессы, пилефлебиты. Портальная гипертензия возникает довольно поздно, поэтому кровотечения развиваются сравнительно редко.

Диагностика
Отличить ПСХ от ПБЦ позволяют результаты холангиографии и отсутствие антимитохондриальных AT.
Начало ПСХ может напоминать хронический гепатит, особенно у детей, или криптогенный цирроз.
Ключом к диагнозу оказывается повышение активности ЩФ; диагноз верифицируют с помощью холангиографии.

При исследовании сыворотки крови выявляются признаки холестаза с повышением активности ЩФ в 3 раза выше нормы.
Уровень билирубина значительно колеблется и в редких случаях превышает 10 мг% (170 мкмоль/л).
Как у всех больных с холестазом, увеличивается содержание меди в сыворотке крови и церулоплазмина, а также меди в печени.
Уровни у-глобулинов и IgM повышаются в 40-50% случаев.
В сыворотке могут выявляться низкие титры AT к гладкой мускулатуре и антинуклеарных AT, но антимитохондриальные AT отсутствуют.
Изредка наблюдается эозинофилия.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатикография (ЗРХПГ) - метод выбора, хотя с успехом может быть использована чреспеченочная холангиография.
Диагностическим критерием считается выявление участков неравномерного сужения и расширения (четкообразность) внутри внепеченочных желчных путей.
Стриктуры имеют небольшую длину(0,5-2 см), вызывают nepежим протоков и чередуются с неизмененными или слегка расширенными участками желчных протоков.
По ходу общего желчного протока могут обнаруживаться выпячивания, напоминающие дивертикулы.
При холангиографии поражение может ограничиваться только внутрипеченочными, только внепеченочными протоками или даже только одним печеночным протоком.
При поражении мелких протоков на холангиограммах изменения отсутствуют.

УЗИ выявляет утолщение стенок желчных протоков, при КТ - минимально расширенные участки на протяжении желчных протоков; аналогичная картина наблюдается при редко встречающейся диффузной холангиокарциноме.
При наличии в анамнезе операции на желчных путях или выявлении желчных камней следует исключать вторичный склерозирующий холангит, развивающийся вследствие послеоперационных стриктур желчных протоков или холедохолитиаза.

Морфологические изменения. При перфузионном исследовании желчных протоков печени, удаленной во время трансплантации, выявляют тубулярное и мешотчатое расширение внутрипеченочных протоков, их трансформацию в фиброзные тяжи вплоть до полного исчезновения. Гистологически портальные зоны инфильтрированы мелкими и крупными лимфоцитами, нейтрофилами, иногда макрофагами и эозинофилами.

Вокруг междольковых желчных канальцев выявляют перидуктулярное воспаление, в некоторых случаях сопровождающееся десквамацией эпителия. Внутри долек может отмечаться воспалительная инфильтрация, клетки Купфера набухшие и выступают в просвет синусоидов.
Холестаз заметен лишь при выраженной желтухе.
Со временем в портальных трактах развивается фиброз, вызывающий образование вокруг мелких протоков пучков соединительной ткани в виде луковичной шелухи.
Остатки желчных протоков удается выявить только в виде фиброзных колец. Портальные зоны приобретают звездчатый вид.

Гистологические изменения неспецифичны, но уменьшенное количество желчных протоков, пролиферация канальцев и значительные отложения меди наряду со ступенчатыми некрозами позволяют заподозрить ПСХ и служат основанием для проведения холангиграфии.
В общем желчном протоке возможны фиброз и воспаление, не имеющие диагностического значения.

Течение. Продолжительность жизни при ПСХ с момента постановки диагноза составила в среднем 11,9 года.
При наблюдении за больными с бессимптомным течением заболевания в течение 6 лет выявлено его прогрессирование у 70% из них, у трети - с развитием печеночной недостаточности.
Хотя некоторые больные могут чувствовать себя удовлетворительно, у большинства прогрессируют холестатическая желтуха и поражение печени, наиболее ярко проявляющееся кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода, печеночной недостаточностью и холангиокарциномой.

Прогноз при поражении внепеченочных желчных протоков хуже, чем при поражении только внутрипеченочных.

Лечение. Специфического лечения ПСХ не существует.
Для купирования кожного зуда применяют холестирамин, активированный уголь, фенобарбитал, рифампицин, антагонист опиоидных рецепторов (налоксон), плазмаферез, гемосорбцию.
Пациенты с дефицитом жирорастворимых витаминов должны получать заместительную терапию.
Эффективного лечения остеопороза не разработано.

По мере необходимости корректируют недостаток витаминов, дополнительно применяют кальций, эстрогены (у женщин в постменопаузе).
Урсодезоксихолевая кислота (урсосан) - единственный препарат, который в низких (10 мг/кг) и средних (13-15 мг/кг) дозах улучшает биохимические показатели, но не влияет на клиническую картину заболевания, гистологическую картину и сроки выживаемости.
При назначении высокой дозы УДХК (20 мг/кг) отмечено снижение уровня щелочной фосфатазы и ГГТП, прекращение гистологической прогрессии.
Пероральная пульс-терапия метотрексатом или колхицином неэффективна.
Учитывая вариабельность течения и длительные бессимптомные периоды, эффективность лечения клинически оценивать трудно.

Холангит следует лечить антибиотиками широкого спектра действия.
Антигистаминные препараты используются только благодаря их седативному действию.

Фенобарбитал может уменьшить зуд у больных, резистентных к другим видам лечения.
Зуд у больных с билиарной обструкцией исчезает или значительно уменьшается после наружного или внутреннего дренирования желчных пугей.

Эндоскопическое лечение позволяет расширять стриктуры крупных протоков и удалять мелкие пигментные камни или сгустки желчи.
Возможна установка стентов и назобилиарных катетеров.
При этом показатели функции печени улучшаются, а результаты холангиографии вариабельны.
Смертность невелика.

Оперативное лечение, например резекция внепеченочных желчных протоков и их реконструкция с использованием чреспеченочных стентов, нежелательно из-за высокого риска развития холангита.

Для лечения бактериального холангита применяют внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия.
Часто эффективна профилактика ципрофлоксацином, который достигает высокой концентрации в желчи. Если образуются стриктуры, которые проявляются желтухой, зудом и бактериальным холангитом, то следует проводить эндоскопическую или чрескожную баллонную дилатацию.

Часто нужна установка длинных стентов.
Во всех случаях с целью исключения холангиокарциномы необходимо цитологическое исследование желчи и соскоба.

После трансплантации печени у взрослых 3-летняя выживаемость составила 85%.
В желчных протоках пересаженной печени у больных с ПСХ стриктуры в ней развиваются чаше, чем у больных с другими заболеваниями после трансплантации.
Причинами этого могут быть ишемия, реакция отторжения и инфекция в области анастомозов желчных путей. Возможны рецидивы заболевания пересаженной печени.

Для цитирования: Садовникова И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения // РМЖ. 2003. №2. С. 37

Цирроз печени (ЦП) - хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание, протекающее с поражением паренхиматозной и интерстициальной ткани органа с некрозом и дистрофией печеночных клеток, узловой регенерацией и диффузным разрастанием соединительной ткани, нарушением архитектоники органа и развитием той или иной степени недостаточности функции печени.

В экономически развитых странах цирроз печени входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35-60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100000 населения. В мире ежегодно умирают 40 млн. человек от вирусного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развивающейся на фоне носительства вируса гепатита В. В странах СНГ ЦП встречается у 1% населения.
Этиология и патогенез
Наиболее частыми причинами развития цирроза печени признаются хроническая интоксикация алкоголем (по разным данным, от 40-50% до 70-80%) и вирусные гепатиты В, С и D (30-40%). Важнейшие этапы в возникновении алкогольного цирроза печени - острый алкогольный гепатит и жировая дистрофия печени с фиброзом и мезенхимальной реакцией. Особенно тяжелым течением отличаются алкогольно-вирусные ЦП с быстропрогрессирующей динамикой заболевания. Они же наиболее часто трансформируются в гепатоцеллюлярную карциному. Существенно реже в развитии цирроза печени играют роль болезни желчных путей (внутри- и внепеченочных), застойная недостаточность сердца, различные химические и лекарственные интоксикации. Редкие формы цирроза печени связаны с генетическими факторами, приводящими к нарушению обмена веществ (гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация, недостаточность a1-трипсина), и окклюзионными процессами в системе воротной вены (флебопортальный цирроз). Неясной остается причина первичного билиарного цирроза печени. Приблизительно у 10-35% больных этиологию цирроза установить не удается. Такие наблюдения относят к криптогенным циррозам, причины которых пока неизвестны. Причины цирроза печени представлены в таблице 1.
Формирование цирроза печени происходит в течение многих месяцев или лет. За это время меняется генный аппарат гепатоцитов и создаются поколения патологически измененных клеток. Этот процесс в печени можно охарактеризовать, как иммуновоспалительный. Важнейший фактор в генезе алкогольного цирроза печени - повреждение (некроз) гепатоцитов, обусловленный прямым токсическим действием алкоголя, а также аутоиммунными процессами. Сенсибилизация иммуноцитов к собственным тканям организма - важный фактор патогенеза и при циррозе, развивающемся у больных вирусными гепатитами В, С и D. Основной мишенью аутоиммунной реакции представляется здесь печеночный липопротеид. Доминирующий фактор патогенеза застойного цирроза печени - некроз гепатоцитов, связанный с гипоксией и венозным застоем.
Дальнейший этап развития патологического процесса: портальная гипертензия - повышение давления в системе портальной вены, обусловленное обструкцией внутри- или внепеченочных портальных сосудов. Портальная гипертензия, в свою очередь, приводит к появлению портокавального шунтирования крови, спленомегалии и асцита. Со спленомегалией связаны тромбоцитопения (усиленное депонирование кровяных пластинок в селезенке), лейкопения, анемия (повышенный гемолиз эритроцитов).
Асцит приводит к ограничению подвижности диафрагмы (риск легочных ателектазов, пневмоний), гастроэзофагальному рефлюксу с пептическими эрозиями, язвами и кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода, брюшным грыжам, бактериальному перитониту, гепаторенальному синдрому.
У больных циррозом печени часто наблюдаются гепатогенные энцефалопатии.
Ведущее место в происхождении первичного билиарного цирроза печени принадлежит генетическим нарушениям иммунорегуляции. К начальным изменениям относят деструкцию билиарного эпителия с последующим некрозом сегментов канальцев и в более позднюю стадию болезни - их пролиферацию, что сопровождается нарушениями экскреции желчи, эпителий инфильтрирован лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами. В эволюции болезни прослеживаются 4 стадии: хронического негнойного деструктивного холангита, дуктулярной пролиферации с деструкцией желчных канальцев, рубцевания с уменьшением желчных канальцев и развития крупноузлового цирроза и холестазом.
Классификация
Всемирная ассоциация гепатологов (Акапулько, 1974) и ВОЗ (1978) рекомендовали простую морфологическую классификацию циррозов печени, основанную на минимуме критериев, согласно которой различают:
- мелкоузловую, или мелконодулярную (диаметр узлов от 1 до 3 мм);
- крупноузловую, или макронодулярную (диаметр узлов более 3 мм);
- неполную септальную;
- смешанную (при которой наблюдаются различные размеры узлов) формы.
В соответствии с последней классификацией (Лос-Анджелес, 1994) циррозы различают по этиологии, степени активности, определяемой биохимическими тестами (активность АЛТ), морфологическими изменениями печени.
В зависимости от этиологии различают цирроз печени: вирусный, алкогольный, лекарственный, вторичный билиарный, врожденный (гепатолентикулярная дегенерация, гемохроматоз, дефицит a1-трипсина, тирозиноз, галактоземия, гликогеноз), застойный (недостаточность кровообращения), болезнь и синдром Бадда-Киари, обменно-алиментарный (наложение обходного тонкокишечного анастомоза, ожирение, тяжелые формы сахарного диабета) и цирроз печени неясной этиологии (криптогенный, первичный билиарный, индийский детский).
Признается целесообразным разделять цирроз печени в зависимости от выраженности печеночно-клеточной недостаточности (компенсированный, субкомпенсированный, декомпенсированный), степени портальной гипертензии и активности процесса. В зависимости от активности процесса, под которой подразумевают выраженность воспалительных реакций, все циррозы делятся на активные и неактивные.
Печеночно-клеточная функция при циррозе печени оценивается по Чайльду-Пью (табл. 2).
О компенсированном циррозе свидетельствуют показатели группы А, показатели группы В и С соответствуют декомпенсированному циррозу (техника использования критериев: один показатель группы А оценивается в 1 балл, тот же показатель группы В в два балла, а в группе С - в 3 балла). Предложенная система пригодна для оценки прогноза, особенно вне резкого обострения цирроза и его осложнений. В последние годы для определения прогноза у больных ЦП в момент развития таких осложнений, как желудочно-кишечное кровотечение, кома, сепсис и др., используется система критериев SAPS (Simplifed Acute Physiology Score), включающая основные физиологические параметры, в большинстве своем прямо не связанные с состоянием печени. Сюда входят: возраст, частота сердечных сокращений и дыхания, систолическое АД, температура тела, диурез, гематокрит, число лейкоцитов крови, концентрация в сыворотке крови мочевины, калия, натрия, и бикарбонатов, стадия печеночной комы
Клиническая картина
Цирроз печени чаще наблюдается у мужчин: соотношение больных мужского и женского пола составляет в среднем 3:1. Заболевание отмечается во всех возрастных группах, но чаще после 40 лет.
Сложность ранней диагностики циррозов печени в большей степени обусловлена разнообразием его первых клинических проявлений. К числу наиболее частых клинических проявлений относятся такие общие симптомы, как слабость, пониженная трудоспособность, неприятные ощущения в животе, диспепсические расстройства, повышение температуры тела, боли в суставах. Часто отмечаются метеоризм, боль и чувство тяжести в верхней половине живота, похудание, астенизация. При осмотре выявляется увеличение печени с уплотнением и деформацией ее поверхности, край печени заострен. В начальной стадии отмечается равномерное умеренное увеличение обеих долей печени, в последующем часто преобладает увеличение левой доли. Портальная гипертензия проявляется умеренной спленомегалией.
Период развернутой клинической картины многообразен по своей симптоматике и отражает вовлечение в патологический процесс почти всех систем организма. Основные, характерные симптомы связаны с наличием печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии. Наиболее частые жалобы - слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности (вздутие живота, плохая переносимость жирной пищи и алкоголя, тошнота, рвота, диарея), нарушение сна, раздражительность. Особенно часто отмечается чувство тяжести или боль в животе (преимущественно в правом подреберье), импотенция, зуд кожи, нарушения менструального цикла у женщин. Наиболее частым объективным симптомом выступает гепатомегалия (70%). Печень имеет уплотненную консистенцию, заостренный край, мало- или безболезненная. У 30% больных пальпируется узловая поверхность органа. В терминальной стадии болезни в 25% случаев отмечается уменьшение размеров печени, спленомегалия у 50% больных.
Часто обнаруживаются внешние симптомы цирроза: пальмарная или плантарная эритема, сосудистые «звездочки», скудный волосяной покров в подмышечной области и на лобке, белые ногти, гинекомастия у мужчин. Данные изменения объясняются появлением на фоне печеночно-клеточной недостаточности признаков гиперэстрогенэмии. Характерно похудание, часто маскируемое одновременным накоплением жидкости. У половины больных повышена температура тела. В большинстве случаев лихорадка носит субфебрильный характер и сохраняется несколько недель. Температура, связанная с некрозом гепатоцитов, часто сопровождается интенсивной желтухой, повышением активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы сыворотки, лейкоцитозом. Повышение температуры связывают с прохождением через печень кишечных бактериальных пирогенов, которые она не способна обезвредить. Лихорадка не поддается лечению антибиотиками и проходит только при улучшении функции печени. К числу относительно поздних симптомов цирроза, характеризующих выраженную печеночно-клеточную недостаточность и портальную гипертензию, относятся желтуха, асцит, периферические отеки (прежде всего отеки ног), внешние венозные коллатерали. Гепатолиенальный синдром часто сопровождается гиперспленизмом, характеризующимся снижением в крови форменных элементов крови (лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией) и увеличением клеточных элементов в костном мозге.
Один из часто встречающихся признаков при циррозе печени - варикозно-расширенные вены пищевода, желудка, кишечника, в том числе двенадцатиперстной кишки, кровотечение из которых в связи с частотой смертельных исходов служит наиболее серьезным осложнением цирроза печени. Другие венозные коллатерали, включая мезентериальные сосуды, выявляемые только при ангиографическом исследовании или при оперативном вмешательстве, могут стать источником сильных кровотечений с летальным исходом. Кровотечения возможны и из геморроидальных вен, однако они наблюдаются реже и менее интенсивны.
Энцефалопатии возникают как на фоне печеночно-клеточной, так и на фоне портально-печеночной недостаточности.
Этиологические варианты цирроза печени
Вирусный цирроз печени в большинстве случаев макронодулярный. Выделяют два варианта вирусного цирроза: ранний, развивающийся в течение первого года после острого гепатита (чаще гепатита Д, который протекает с желтухой и выраженным синдромом цитолиза или холестаза), и поздний, развивающийся после длительного латентного периода (5-15 лет).
Клиническая картина напоминает острую фазу вирусного гепатита: желтуха, лихорадка с ознобами, астеновегетативный и диспепсический синдромы. Желтуха умеренная, но стойкая, гипербилирубинемия сохраняется постоянно, несмотря на проводимую терапию. Форма цирроза с холестазом сопровождается интенсивной желтухой, упорным зудом, высокими показателями щелочной фосфатазы. Периферические брюшные коллатерали не успевают развиться, телеангиоэктазии отсутствуют. Гепатомегалия сочетается со спленомегалией. Маркером D-инфекции является обнаружение антидельта-антител классов IgM и IgG. Поздняя (более частая) форма вирусного цирроза возникает постепенно, медленно в исходе хронического вирусного гепатита В и С. У больных появляется анорексия, тяжесть в правом подреберье, метеоризм, боли в мышцах и суставах, носовые кровотечения, дефицит массы тела, гипотрофия мышц, сухость кожи. Развиваются гепатомегалия, спленомегалия с гиперспленизмом, иктеричность кожи, склер, сосудистые «звездочки» и пальмарная эритема, портальная гипертензия и энцефалопатия. Функциональная недостаточность печени появляется рано и совпадает с периодами обострения болезни. В стадии сформировавшегося цирроза наблюдаются расширенные вены пищевода и геморрагии. Асцит присоединяется на поздних стадиях заболевания.
Алкогольный цирроз печени развивается приблизительно у 10% злоупотребляющих алкогольными напитками лиц в сроки от 5 до 20 лет. Чаще заболевают мужчины.
В развернутой стадии преобладают диспептические жалобы - потеря аппетита, рвота, поносы. Диспептический синдром обусловлен сопутствующим гастритом и алкогольным панкреатитом. Значительно раньше, чем при вирусном циррозе, выявляются признаки дистрофии и авитаминоза. Системное воздействие хронической алкогольной интоксикации приводят к полиневритам, миопатии, атрофии мышц, контрактуре Дипюитрена, увеличению околоушных желез, выпадению волос и атрофии яичек. Кроме того, алкоголизм вызывает поражение почек, сердца, умеренную артериальную гипертонию.
Вторичный билиарный цирроз печени развивается вследствие длительного нарушения оттока желчи на уровне крупных внутри- и внепеченочных желчных протоков: при обструкции желчных ходов камнем, послеоперационным рубцом, доброкачественными опухолями, наблюдается также при первичном склерозирующем холангите, кистах холедоха, лимфогрануломатозе. Основные патогенетические звенья: первоначальный холестаз, перилобулярный фиброз, цирроз. В связи с механической обструкцией желчевыводящих путей возникает желчная гипертензия и отмечается поступление компонентов желчи в перидуктальные пространства. Ликвидация холестаза способствует обратному развитию процесса. Билиарному циррозу присущи болевой синдром, лихорадка, озноб, лейкоцитоз, гепатомегалия, спленомегалия, синдром холестаза - зуд кожи, выраженная желтуха, гипербилирубинемия, повышенный уровень холестерина, желчной фосфатазы, желчных кислот.
Первичный билиарный цирроз печени. Этиология в большинстве случаев неизвестна.
Распространенность составляет 23-50 человек на 1 млн. взрослого населения, среди всех циррозов печени составляет 6-12%. Заболевают в основном женщины в период менопаузы.
Это исподволь начинающееся прогрессирующее заболевание печени характеризуется гранулематозным негнойным деструктивным холангитом с развитием фиброза, цирроза. Первым признаком болезни бывает зуд, который обусловлен повышенным содержанием в крови желчных кислот. Желтуха появляется спустя несколько лет после начала зуда. Характерны пигментации кожи, ксантомы, ксантелазмы, расчесы. Печень увеличена умеренно, спленомегалия определяется в более поздние стадии болезни. При длительной желтухе выявляется системный остеопороз: изменения в костях таза, черепа, позвоночнике, ребрах. Признаки портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода и др.) появляются позднее, чем при распространенных формах цирроза печени. Из биохимических тестов наибольшее диагностическое значение имеет высокий уровень IgM и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. В 90% случаев отмечаются антитела к митохондриям.
Осложнения цирроза печени
Наиболее тяжелые осложнения цирроза печени: печеночная кома, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (реже - желудка, кишечника), тромбоз в системе воротной вены, гепаторенальный синдром, формирование рака печени. Нередко, особенно при алкогольном циррозе, наблюдаются инфекционные осложнения - пневмонии, «спонтанный» перитонит при асците (предполагают, что в его развитии важная роль принадлежит условно-патогенной кишечной бактериальной флоре - под влиянием отека кишечных петель в результате лимфостаза и нарушений иммунитета кишечная флора проникает в свободную брюшную полость и приобретает четкие патогенные свойства), сепсис.
Диагностика цирроза печени
Анамнестические данные - злоупотребление алкоголем, перенесенный вирусный гепатит В, С или D. Характерные жалобы на носовые кровотечения, диспептические расстройства, слабость, боли в животе и др. позволяют заподозрить формирование у больного цирроза печени.
При объективном исследовании обращают на себя внимание следующие показатели: телеангиоэктазии в области плечевого пояса и лица, эритема ладонных и пальцевых возвышений, побледнение ногтей, явления геморрагического диатеза, упадок питания и атрофия скелетной мускулатуры, серовато-бледный оттенок кожи или умеренная иктеричность склер, уплотненная печень с острым нижним краем, спленомегалия, эндокринные нарушения.
Данные лабораторных и инструментальных методов исследования включают в себя: исследование крови, лейкотромбоцитопения, анемия, характерные биохимические сдвиги: гипер-g-глобулинемия, гипоальбуминемия, повышение активности аминотрансфераз, гипербилирубинемия за счет конъюгированной фракции пигмента и др., снижение протромбинового индекса, других показателей свертывающей системы крови. Иммунологические методы исследования сыворотки крови используются для подтверждения той или иной этиологической формы цирроза печени. Концентрации иммуноглобулинов при активных циррозах обычно повышены, для алкогольных циррозов характерно повышение уровня IgA, для вирусных преимущественно - IgG u IgM . Особенно значительное нарастание концентрации IgM отмечается у больных первичным билиарным циррозом печени. В этом же случае в сыворотке крови обнаруживают антитела к митохондриям. Среди антимитохондриальных антител выделен ряд фракций, таких как М-2 и М-9, последней отводится особая роль в ранней диагностике первичного билиарного цирроза печени.
Значимость инструментальных методов исследования при данном заболевании различна.
УЗИ печени позволяет определить размеры органов - печени и селезенки, плотность их паренхимы, визуализировать наличие узлов и распространение процесса, выявить признаки портальной гипертензии.
Компьютерная томография - более информативный метод, особенно у больных с асцитом и выраженным метеоризмом; позволяет получить информацию о плотности, гомогенности печеночной ткани; хорошо улавливаются даже небольшие количества асцитической жидкости.
Радионуклеидное сканирование. Исследования проводят с коллоидными препаратами 197Au и 99mTc . При циррозе печени наблюдают диффузное снижение поглощения изотопа в печени. Метод малоинформативен.
Ангиографическое исследование - целиакография и спленопортография. Используется для визуализации сосудов и определения наличия и степени развития портальной гипертензии.
Пункционная биопсия печени - наиболее информативная процедура, поскольку позволяет провести гистологическое исследование биоптата, определить вид патологического процесса и его стадию.
Лапароскопическое исследование брюшной полости, несмотря на свою травматичность у данных больных позволяет получить дополнительные сведения о состоянии органов брюшной полости и сосудах.
Лечение
Лечебно-профилактические мероприятия у больных ЦП начинаются со вторичной профилактики:
- предупреждение заражения острым вирусным гепатитом, что, по данным статистики, приводит к смерти 50-60% больных в течение первого года с момента его развития;
- категорический отказ от алкоголя, что позволяет существенно улучшить прогноз и продолжительность жизни больных;
- защита от гепатотоксических препаратов.
Этиотропная терапия для большинства форм ЦП на данный момент отсутствует.
Назначают полноценное сбалансированное 5-6-разовое питание для лучшего оттока желчи, регулярного стула (диета в пределах стола № 5). При энцефалопатии прием белка уменьшают до уровня, при котором не появляются симптомы аммиачной интоксикации. Поваренную соль ограничивают, при асците назначают бессолевую диету, дополняя рацион продуктами, богатыми калием. При зуде и брадикардии уменьшают объемы мясных белков, бобовых продуктов, содержащих триптофан, тирозин, цистин и метионин, которые являются источниками токсических метаболитов и аммиака.
Больные в неактивной компенсированной стадии цирроза печени в медикаментозной терапии не нуждаются. Им периодически назначают комплекс витаминов для приема внутрь.
При циррозе печени средней активности для улучшения обмена печеночных клеток рекомендуются препараты, которые включают витамины (витамины В6 и В12, ко-карбоксилаза, рутин, рибофлавин, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота), липоевую кислоту, экстракт расторопши. Курсы терапии расчитаны на 1-2 месяца. Все возрастающее значение среди данной группы препаратов приобретают лекарственные средства растительного происхождения. Очищенный сухой экстракт, получаемый из плодов расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны, и флавоноиды, - препарат Силимар оказывает выраженное гепатозащитное действие: подавляет нарастание индикаторных ферментов, стабилизируя клеточную мембрану гепатоцитов, тормозит процессы цитолиза, препятствует развитию холестаза. Он проявляет антиоксидантные и радиопротекторные свойства, усиливает детоксикационную и внешнесекреторную функцию печени, оказывает спазмолитическое и небольшое противовоспалительное действие. Достоверно доказано улучшение клинических проявлений в виде уменьшения субъективных жалоб со стороны пациентов, снижение биохимических показателей активности процесса в печени. По данным эксперимента получены следующие показатели: на 7-й день торможение нарастания активности для АСТ и АЛТ составило 54,8%, на 14 день - 66% от исходного фона АЛТ и несколько меньшее замедление для АСТ, отчетливое (на 33-60%) дозозависимое снижение активности ГГТ в сыворотке крови. Данные изменения фиксировались как в остром, так и в хроническом эксперименте. Желчегонная функция препарата отчетливо прослеживалась при минимальной дозировке 50 мг на кг веса на протяжении 1 и 2 часа исследования и выявила ее увеличение на 31,6% и 26,3% соответственно. Такие показатели синдрома холестаза, как холестерин, триглицериды, щелочная фосфатаза полностью пришли к норме, а билирубин и g-глутаминтранспептидаза снизились до цифр, превышающих норму в 1,4 и 2,1 раза, причем исходно они превышали норму в 3,1 и 5,4 раза. Кроме того, в клинических испытаниях отмечена отчетливая нормализация функции желчного пузыря у больных с проявлениями гипомоторной дискинезии. Именно эти моменты позволяют использовать Силимар у больных с поражением печени на фоне синдрома холестаза, в отличие от его аналогов. Препарат применяется в любом возрасте курсом от 25 дней до 1,5 месяцев по 1-2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды.
В декомпенсированной стадии цирроза печени при энцефалопатиии, асците или выраженном геморрагическом синдроме дозу липоевой кислоты или липамида увеличивают до 2-3 г в сутки, курс лечения 60-90 дней. Прием внутрь комбинируют с парентеральным введением препаратов в течение 10-20 дней. Аналогично проводят курс лечения эссенциале: внутрь по 2-3 капсулы 3 раза в день и внутривенно капельно 10-20 мл 2-3 раза в сутки на изотоническом растворе. Курс комбинированного лечения от 3 недель до 2 месяцев. По мере исчезновения явлений печеночно-клеточной недостаточности переходят к приему капсул внутрь. Общая продолжительность курса лечения до 6 месяцев.
При вирусном циррозе печени средней активности с наличием сывороточных маркеров НВV, НСV показано применение преднизолона в суточной доле 30 мг в день. Выраженная цитопения также является показанием к назначению. Постепенно дозу снижают по 2,5 мг каждые 2 недели. Поддерживающая доза - 15-7,5 мг подбирается индивидуально и принимается 2-3 года. Высокая степень активности и быстропрогрессирующее течение требуют высоких доз препарата - от 40 до 60 мг. Применение кортикостероидов в декомпенсированнной стадии заболевания не показано, так как они способствуют присоединению инфекционных осложнений и сепсиса, изъязвлений со стороны желудочно-кишечного тракта, остеопороза, катаболических реакций, приводящих к почечной недостаточности и печеночной энцефалопатии.
Лечение больных асцитом осуществляется путем комбинирования диуретических препаратов: антагонистов альдостерона и препаратов тиазидового ряда. Эффективны комбинации спиронолактон - этакриновая кислота, спиронолактон - триампур, спиронолактон - фуросемид. Суточный диурез не должен превышать 2,5-3 л по избежание заметного дисбаланса электролитов. С появлением мощных диуретиков парацентез практически прекратили в связи с возникающей при нем потерей белка и опасностью внесения инфекции.
Эффективного лечения первичного билиарного цирроза печени нет. Кортикостероиды не оказывают существенного влияния на течение болезни, однако замедляют ее прогрессирование. Д-пеницилламин подавляет воспалительную реакцию соединительной ткани, развитие фиброза, снижает содержание иммуноглобулинов, уровень меди в гепатоцитах. Заметный эффект наблюдается лишь при длительном его применении (1,5-2 года). Урсодезоксихолевая кислота в дозе 10-15 мг на кг веса длительностью от 6 месяцев до 2 лет приводит к улучшению биохимических показателей крови с исчезновением зуда кожи, слабости, анорексии. Временное облегчение приносит плазмаферез. Проводят трансплантацию печени.
Показаниями к оперативному лечению ЦП являются - выраженная портальная гипертензия с варикозно-расширенными венами пищевода у перенесших кровотечение, с варикозно-расширенными венами пищевода без кровотечения; если выявлена резко расширенная венечная вена желудка в сочетании с высокой портальной гипертензией; гиперспленизм с указанием в анамнезе на пищеводное кровотечение или при его угрозе. Применяют различные виды портокавальных анастомозов: мезентерикокавальный, спленоренальный в сочетании со спленэктомией или без нее. Противопоказаниями к оперативному вмешательству служат прогрессирующая желтуха и возраст старше 55 лет.
Прогноз
Длительность жизни свыше 5 лет с момента установления диагноза отмечается у 60% больных алкогольным циррозом печени, у больных вирусным циррозом - у 30%. При первичном билиарном циррозе печени длительность жизни составляет 5-15 лет. Весьма заметно влияет на прогноз степень компенсации заболевания. Примерно половина больных с компенсированным циррозом живет более 7 лет. При развитии асцита лишь четвертая часть больных переживает 3 года. Еще более неблагоприятное прогностическое значение имеет энцефалопатия, при которой больные в большинстве случаев умирают в течение ближайшего года. Основные причины смерти - печеночная кома (40-60%) и кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (20-40%), прочие причины - рак печени, интеркуррентные инфекции, гепаторенальный синдром.

Литература
1. Броновец И.Н., Гончарик И.И., Демидчик Е.П., Сакович М.Н. Справочник по гастоэнтерологии. - Минск, 1997.
2. Бурчинский Г.И. Клиническая гастроэнтерология. - Киев, 1979.
3. Гастроэнтерология 2002,3.
4. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэнтерологии.- Москва, 2001.
5. Комаров Ф.И. Диагностика и лечение внутренних болезней. Том 3. - Москва,1992.
6. Комаров Ф.И., Гребенев А.Л. Руководство по гастроэнтерологии. Том 2. - Москва, 1995
7. Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии 2003,1.
8. Мартынов А.И., Мухин Н.А., Моисеев В.С. Внутренние болезни. Учебник для вузов. Том 2. - Москва,2001.
9. Подымова С.Д. Болезни печени. - Москва,1984.
10. Rasmussen H.H., Fallingborg J.F., Mortensen P.B. et al. Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn’s disease // Scand. J. Gastroenterol/ - 1997. - Vol. 32 (6). - P. 604-610
11. Sherlock Sh., Pooley Y. Diseases of the River and billary System Blackwell Science. - 10th edition. - 714 p.
12. The Merck Manual of diagnosis and therapy / Ed. M.H. Beers, R. Berkow, 1999, }